pidruchniki.com

Нарушение фолатного цикла


Полиморфизмы генов фолатного цикла и беременность

Как только у женщины появляются мысли стать мамой, то она обращается в женскую консультацию для полного обследования. И в первую очередь врач назначает фолиевую кислоту. Насколько важна роль этого витамина для организма, что такое фолатный цикл и в чем заключается опасность при полиморфизме генов?

Для начала разберемся, что такое полиморфизм генов. Гены у разных людей похожи, но имеют небольшие нюансы, которые и отличают нас друг от друга. Эти нюансы, различия и называются полиморфизмами.

Причиной полиморфизма генов являются изменения отдельных участков в молекуле ДНК, что приводит к изменению свойств гена (иногда в лучшую, а иногда - в худшую сторону). Некоторые изменения ведут к генетическим заболеваниям, другие не влекут за собой болезни, но являются фактором предрасположенности к ряду патологий.

А что же такое фолатный цикл? Фолатный цикл – это совокупность процессов, в результате которых при помощи ферментов и коферментов из гомоцистеина появляется незаменимая аминокислота метионин.

Ферменты - это вещества, ускоряющие биохимические процессы в организме. В фолатном цикле принимают участие 3 фермента:

  • метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR (для перевода фолиевой кислоты в активную форму);
  • метионин-синтаза-редуктаза MTRR (влияет на активность метионин-синтазы);
  • метионин-синтаза MTR (осуществляет превращение гомоцистеина);

Коферменты - это производные витаминов, необходимые для функционирования ферментов.

Коферментами являются фолаты, а для обмена фолатов необходимы витамины:

  • В9 (фолиевая кислота);
  • В6 (пиридоксин);
  • В12 (цианокобаламин).

Фолатный цикл обеспечивает нормальное функционирование органов и систем. При мутации в генах происходит замена одного нуклеотида на другой, изменения числа повторяющихся фрагментов ДНК. Это все ведет к изменению биохимических свойств фермента и его функции, в результате чего нарушается превращение гомоцистеина в метионин.

Сбой в фолатном цикле влечет за собой увеличение концентрации в крови гомоцистеина, оказывающего на организм токсическое, атерогенное и тромбофиличское действие. Иными словами, возрастает риск некоторых осложнений беременности (например, гестоза или отслоения плаценты) и возникновения дефектов у плода.

Из-за чего может нарушиться метаболизм гомоцистеина и произойти сбой в фолатном цикле?

  • генетические дефекты ферментов;
  • дефицит витаминов вследствие недостаточного поступления с пищей или на фоне приема лекарственных средств (эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, цитостатиков, противоэпилептических средств).

Кроме того, повышенный уровень гомоцистеина может быть при хронических заболеваниях: почечной недостаточности, анемии, псориазе, гипотиреозе; злокачественных опухолях яичников, молочной и поджелудочной желез.

Информация о ферментах фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR) содержится в генах, которые именуются генами фолатного цикла. Эти гены могут иметь свои особенности у каждого человека - полиморфизмы. Исследование полиморфизмов в таких генах способно выявить, есть ли в конкретном случае риск нарушения фолатного цикла.

Важно! Не все полиморфизмы в генах фолатного цикла могут приводить к повышению гомоцистеина.

Диагностика полиморфизмов генов фолатного цикла

Исследование на полиморфизм генов фолатного цикла проводят методом полимеразной цепной реакции. Кровь для анализа лучше сдавать утром натощак, последний прием пищи должен быть накануне вечером.

Расшифровку данных полиморфизма генов фолатного цикла (MTR, MTRR, MTHFR) проводит только врач. Даже при выявленном полиморфизме не надо отчаиваться - это говорит только о предрасположенности к заболеванию и не означает, что в течение беременности обязательно будут осложнения.

Полиморфизмы генов фолатного цикла: в чем риск для матери и плода?

Уровень гомоцистеина  при нормально протекающей беременности чуть понижается, составляя 4,6-12,4 мкмоль/л, и восстанавливается только после родов. Но при нарушениях в фолатном цикле он повышается и может оказывать токсическое, тромбофилическое и атерогенное действие.

Все это приводит к развитию различных патологических процессов со стороны матери и плода:

  • угроза прерывания беременности;
  • неудачное ЭКО;
  • неразвивающаяся беременность;
  • фетоплацентарная недостаточность;
  • хроническая внутриутробная гипоксия плода;
  • поздний гестоз;
  • внутриутробная задержка роста и развития плода;
  • пороки развития плода (дефекты нервной трубки, деформация лицевого скелета с незаращением неба и верхней губы, анэнцефалия);
  • повышается риск развития синдрома Дауна.

Планирование беременности при полиморфизмах генов фолатного цикла

При планировании беременности важно выявить возможные хромосомные аномалии, в том числе носительство полиморфизма генов гемостаза и фолатного цикла.

Чтобы исключить наличие какой-либо патологии, обязательно надо посетить акушера-гинеколога. При опросе врач досконально соберет анамнез и при необходимости назначит дополнительное обследование, консультацию генетика.

Уровень гомоцистеина проверяют, если:

  • предыдущие беременности завершились неблагоприятным исходом;
  • у женщины повышенная свертываемость крови;
  • у родственников будущей мамы были тромбозы, инфаркты или инсульты до 50 лет.

Важно! В течение 2-3 месяцев до зачатия всем женщинам совместно с партнером рекомендуют пропить фолиевую кислоту в профилактической дозе 0,4 мг/сутки.

Ведение беременности при полиморфизмах генов фолатного цикла

При наступлении беременности фолиевую кислоту продолжают пить до 12 недель включительно,  что обеспечивает снижение риска нарушений со стороны нервной системы плода. Витамин выпускается в таблетках по 1 мг, назначают по 1 таб/сутки.

При полиморфизме дозировка может увеличиваться до 5 мг/сутки, а прием продолжают в течение всей беременности совместно с витаминами группы В. В критические сроки проводят дополнительную терапию.

Врач-генетик может порекомендовать принимать не обычный В9, а фолиевую кислоту в активной форме. В чем разница? Дело в том, что в чистом виде фолиевая кислота организмом не усваивается - для этого она должна преобразоваться в определенную форму - метилфолат. При мутации некоторых генов процесс превращения В9 в усвояемую форму нарушен, поэтому обычная фолиевая кислота усваивается плохо. В этом случае препаратом выбора становится ее активная форма - L-метилфолат, который легко всасывается в кровь без каких-либо преобразований.

Рекомендуют употреблять больше пищи с витамином В9 – шпинат, брокколи, горошек, авокадо, банан, арахис, бобовые, белый рис, хлеб из муки грубого помола, печень, мёд, томатный и апельсиновый соки.

В обязательном порядке контролируют уровень гомоцистеина в динамике, коагулограмму.

Врач-гинеколог о гомоцистеине при планировании беременности.

Роды при полиморфизмах генов фолатного цикла

В большинстве случаев на фоне профилактических мероприятий и проводимой терапии роды проходят хорошо.

Но могут быть следующие осложнения:

  • преждевременные роды;
  • преэклампсия, когда показано оперативное вмешательство в экстренном порядке;
  • преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты;
  • кровотечение.

Главное, не переживайте и соблюдайте все рекомендации.

В послеродовом периоде  до окончания кормления грудью продолжайте прием фолиевой кислоты по 0,4-1 мг/сутки.

Владлена Размерица, акушер-гинеколог, специально для Mirmam.pro

mirmam.pro

Генетика фолатного цикла

Генетика фолатного цикла

В корзину

Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Метильная группа переносится на витамин B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов.

Причины нарушений фолатного цикла:

  • Генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR.

  • Дефицит фолиевой кислоты.

  • Дефицит витаминов В6 и В12.

Назначение: Позволяет определить генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR.

Стоимость услуги: 2500.

Материал исследования/ Подготовка к проведению анализа:

  • венозная кровь с ЭДТА (Не требуется специальная подготовка).

  • буккальный (защечный) эпителий/ не рекомендуется прием пищи в течение 2 часов до взятия соскоба.

Противопоказания к проведению анализа: отсутствуют.

Срок исполнения: 10 рабочих дней (без учёта доставки).

Показания к назначению исследования:

  • Повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);

  • Невынашивание беременности, гибель плода во 2 и 3 триместрах беременности;

  • Рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;

  • Плановая подготовка к беременности;

  • Наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза;

  • Тромбоэмболии;

  • Антифосфолипидный синдром;

  • Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;

  • Назначение химиотерапии;

  • Назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Метод исполнения: Исследование «Генетика фолатного цикла» выполняется методом ПЦР в реальном времени, включающий анализ 4 локусов генов MTHFR, MTR, MTRR.

Преимущества метода:

  • Возможность проведения качественного и количественного анализа.

  • Высокая специфичность реакции за счет использования высокоспецифичных флуоресцентных зондов.

  • Высокая производительность.

  • 100% соответствие результатам «золотого стандарта».

  • Быстрый и точный метод определения генотипа.

  • Анализ на наличие мутаций достаточно провести 1 раз в жизни.

  • Высокая прогностическая значимость выявляемых факторов риска.

Информация пациенту:

  • Результат лабораторного исследования не является диагнозом, т.к. в результате проведенного исследования определяется генетическая предрасположенность, указывающая только на повышенный риск развития заболевания.

  • Интерпретация полученных результатов проводится с учетом клинических проявлений, данных анамнеза и дополнительных анализов, назначенных врачом-генетиком или врачом-специалистом в ходе консультации.

  • Рекомендуется консультация врача-специалиста.

  • Пациентам с выявленным повышенным риском развития заболевания необходимо постоянное диспансерное наблюдение, регулярное лабораторное обследование и первичная профилактика.

Обращаем ваше внимание, что сроки выполнения анализов могут быть увеличены по техническим причинам, связанным с особенностями биоматериала (гемолизированные, хилезные образцы, наличие сгустков и т.д.), что требует перестановок, а в некоторых случаях повторного забора материала.

Описание исследуемых локусов

Ген

Продукт

Генетический маркер

MTHFR

Ген MTHFR отвечает за синтез фермента 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы, которая является ключевым ферментом фолатного цикла. Этот фермент участвует в синтезе метионина из гомоцистеина.

rs1801133

677 C>T

rs1801131

1298 A>C

MTR

Метионин синтаза - один из ключевых ферментов обмена метионина, катализирующего образование метионина из гомоцистеина путем его реметиляции. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12.

rs1805087

2756 A>G

MTRR

Метионин-синтаза редуктаза - фермент, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций фермента является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12.

rs1805087

66 A>G

rmgcufa.ru

Нарушение фолатного цикла

Содержание статьи: Нарушение фолатного цикла – это сбой в процессе синтеза метионина и гомоцистеина – важных аминокислот. У беременных подобное явление опасно развитием тотальной интоксикации организма не только самой женщины, но и плода. Повышается вероятность развития состояний, при которых ребенок не развивается, гибнет или у него появляются серьезные дефекты. Исследование полноценности фолатного цикла (ФЦ) относится к одному из генетических анализов.

Суть нарушения фолатного цикла

Фолаты – это вещества, производные фолиевой кислотой, которая также определяется как водорастворимый витамин B9. Их роль в организме: 1. Вырабатывают новые эритроциты. 2. Принимают участие в синтезе аминокислот. 3. Запускают процесс созревания плаценты. 4. Восстанавливают мышечные волокна. 5. Уравновешивают количество женских половых гормонов в крови. Нарушение фолатного цикла и эстрогены – взаимосвязаны: фолиевая кислота частично заменяет собой эти биологически активные вещества. Поэтому при заместительной гормональной терапии женщинам нередко назначают прием витамина B9. 6. Воздействуют на развитие быстро растущих тканей. Также фолаты защищают ткани плода от неблагоприятного воздействия со стороны окружающей среды или материнского организма. Полиморфизм, предрасполагающий к нарушению фолатного цикла, – сбой в выработке ферментов MTHFR, MTRR, MTR. В этом случае концентрация гомоцистеина в крови возрастает до 4,6-12,4 мкмоль/л, что влечет множественные осложнения для матери и ребенка. Причина полиморфизма генов – сбой, происходящий на отдельных сегментах молекулы ДНК, что влечет изменения характеристик гена в лучшую или худшую сторону. Во втором случае создается благоприятное условие для развития различных генетических болезней. Причины нарушения фолатного цикла Основные причины появления сбоев в ФЦ: • Генетические дефекты ферментов MTHFR, MTR, MTRR. • Выраженная недостаточность фолиевой кислоты в организме. • Дефицит в крови пиридоксина и цианокобаламина (витамина B6 и B12). Факторы, вызывающие нарушение фолатного цикла в гомозиготной форме или гетерозиготном виде такового: курение, алкоголизм, гемодиализ, некорректная и строгая диета, болезни почек. Дополнительные причины – злокачественные опухоли желудка, поджелудочной железы и кишечника; хронические инфекционные процессы. Доказано, что ФЦ может нарушиться из-за слишком долгого приема Метотрексата или препаратов противосудорожного свойства. Указанные лекарства ухудшают процесс всасывания производных фолиевой кислоты. Также сбой в ФЦ вызывает гастрит и колит – воспаление желудка и кишечника, при котором нарушается всасывание витамина B9.

Чем опасно нарушения фолатного цикла у беременных, диагностика

Наиболее распространенные последствия нарушения фолатного цикла – проблемы в развитии беременности: • Выкидыш. • Неудачное экстракорпоральное оплодотворение. • Физические пороки развития у плода. • Поздний гестоз. • Отслойка или недостаточное развитие плаценты. • Высокий риск развития синдрома Дауна. • Внутриутробная гипоксия. Раннее выявление генетических аномалий у плода – одна из причин, почему беременной следует как можно раньше стать на учет в женскую консультацию. Врач назначает прохождение исследования крови. Оно позволяет выявить нарушение фолатного цикла в гетерозиготной форме или гомозиготном варианте такового. Анализ на полиморфизм генов ФЦ выполняют путем использования метода ПЦР (полимеразной цепной реакции). Кровь для исследования нужно сдавать строго утром, натощак. Интерпретацию результатов MTR, MTRR, MTHFR выполняет только врач. При обнаружении полиморфизма женщине следует помнить, что нарушение фолатного цикла и беременность – несовместимые факторы. Поэтому изначально нужно устранить основное состояние, которое потенциально способно вызвать развитие осложнений у ребенка. Мутация гена MTHFR C677 способствует накоплению гомоцистеина в крови. Во время беременности женщине с таким генетическим дефектом назначают исследование крови на определение гомоцистеина и свертываемости крови. Второй вид диагностики рекомендуется проходить минимум 1 раз в 2,5-3 недели. Когда устанавливают, что показатель фибриногена равен 5 и выше – пациентке назначают инъекционное введение антикоагулянтов.

Цель анализа, показания для его прохождения

Исследование ФЦ представляет прогностическую ценность. Анализ мутаций в генах позволяет определить вероятность появления сердечно-сосудистых патологий, болезней репродуктивной системы, пороков физического развития у плода. Женщине назначают лабораторное исследование крови на определение ФЦ, если актуальны следующие факторы: • Высокая вероятность появления у плода изолированного порока нервной трубки и сердца, сбой в развитии отделов мочевыделительной системы. • Риск появления у ребенка хромосомных синдромов, несмотря на наличие нормального кариотипа у родителей. • Наличие тромбоза, ишемической болезни сердца непосредственно у пациентки или ее близких родственников. Во втором случае исследование генетического нарушения фолатного цикла позволяет определить риск развития указанных болезней у плода. • 2 и более случаев невынашивания плода или другие проблемные состояния, связанные с беременностью. • Антифосфолипидный синдром. • Беременность после 40 лет. • Скорое прохождение курса химиотерапии. • Генетическая предрасположенность к развитию рака. Также анализ мутаций в генах фолатного цикла назначают в рамках плановой подготовки к беременности или перед прохождением гормональной терапии заместительного типа. Преимущество метода диагностики в том, что генетические дефекты, возникшие у плода, удается выявить еще на этапе его внутриутробного развития. Почти все болезни, которые обнаруживает тест на нарушение ФЦ – показание для прерывания беременности.

Лечение нарушения фолатного цикла

Основную часть лечения нарушения фолатного цикла составляет корректирующее воздействие пищевыми добавками и изменение рациона. При гетерозиготной форме сбоя в гене MTHFR назначают прием фолиевой кислоты, поскольку ее усвоение сокращено на 25%-30%. При гомозиготном типе нарушения показано использование метилтетрагидрофолата (это активная форма фолиевой кислоты). Противопоказан одновременный прием добавок, содержащих обычный витамин B9. Прием сразу активной и простой фолиевой кислоты при нарушении фолатного цикла признан неэффективным – 2 формы нарушают всасывание друг друга. Мутация MTRR предполагает использование повышенного количества витамина B12. С учетом ответов пройденного исследования, рекомендуют использование сублингвальной (подъязычной) формы цианокобаламина до 8 раз/сутки. При мутации CBS назначают питание с низким содержанием метионина и серы, поскольку эти компоненты вызывают стрессовую реакцию и кортизоловый ответ. Из добавок исключают серосодержащие аминокислоты: Таурин, Метионин, Цистеин. Противопоказано использование широкого спектра препаратов, предназначенных для поддержки печени. Такие лекарства неблагоприятно воздействуют на организм пациентов с мутацией гена CBS. Активную форму пиридоксина нужно принимать осторожно, поскольку при проблемном ФЦ витамин B6 влечет возбуждение нервной системы. Таким пациентам желательно получать соединение только из рациона. При мутации гена CBS допустимо небольшими дозами принимать куркумин. Использование Глутатиона или Глютамина противопоказано до момента нормализации баланса серы в организме. Симптоматика, которая указывает на токсическое воздействие этого элемента: наличие поврежденных капилляров, кровоподтеки на теле. Дополнительно снижается функциональная активность почек. Перенасыщение крови серой опасно сбоем метаболических процессов глюкозы в организме. Это влечет выброс инсулина, увеличение уровня сахара. Дополнительно врач назначает поддерживающую терапию для щитовидной железы и надпочечников. Независимо от вида нарушенного ФЦ, рекомендовано использование молибдена, цинка, магния, кислоты Омега-3, аскорбиновой кислоты. Также для нормализации концентрации фолатов в организме следует прекратить употребление алкоголя, улучшить качество питания, избегать стрессов.

Последние материалы раздела:

Неинвазивный пренатальный ДНК скрининг

Уверенность в здоровье будущего малыша - залог спокойствия женщины во время беременности. Ряд тестов - УЗИ, лабораторные анализы не обладают высокой достоверностью. При подозрении на...

Отслойка плодного яйца на ранних сроках беременности

Отслойка плодного яйца (ретрохориальная или гравидарная гематома) – это состояние, при котором сгустки крови скапливаются между стенкой матки и плодным яйцом, а точнее, его оболочкой...

Плодное яйцо

Во время первого УЗИ, которое назначают при задержке месячных, чтобы диагностировать маточную беременность, можно увидеть плодное яйцо. Именно после того, как врач увидит его на мониторе...

birth-info.ru

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития нарушений обмена гомоцистеина (фолатный цикл)

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин B9, необходимый для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Недостаток фолиевой кислоты может вызвать мегалобластную анемию у взрослых, а при беременности повышает риск развития дефектов нервной

трубки. Производные фолиевой кислоты называются фолатами. Животные и человек не синтезируют фолиевую кислоту, получая ее в основном вместе с пищей. Фолиевая кислота в больших количествах содержится в зеленых овощах с листьями, бобовых, в хлебе из муки грубого помола, дрожжах, печени. Во многих странах законодательство обязывает производителей мучных продуктов обогащать зерна фолиевой кислотой.

Группа соединений фолатов играет ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов:

  1. стимулирует эритропоэз;
  2. участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов;
  3. участвует в обмене холина, гистидина;
  4. является важным сопутствующим фактором в метилировании ДНК и РНК;
  5. способствует регенерации мышечной ткани;
  6. влияет на развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки желудочно-кишечного тракта,
  7. костный мозг);
  8. выполняет защитную функцию при беременности по отношению к действию на плод тератогенных и повреждающих факторов;
  9. способствует нормальному созреванию и функционированию плаценты;
  10. фолиевая кислота имеет эстрогеноподобное действие, что позволяет снижать прием гормонов при заместительной гормональной терапии.

Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла.

Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это достигается в процессе превращения фолатов: восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата, несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR).

Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме крови. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Поскольку кобаламин (витамин B12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул.

Это приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина, который

обладает атерогенным действием, гипертензивными свойствами, повышает гиперагрегацию тромбоцитов.

Кроме того, гомоцистеин свободно проходит через плаценту и оказывает тератогенное и фетотоксическое действие.

Нарушение метаболизма фолатов и повышение уровня гомоцистеина обусловливают повышенный

риск развития патологических процессов:

  1. осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), замершая беременность,
  2. внутриутробная гибель плода);
  3. пороки развития плода (незаращение нервной трубки (spina bifida), анэнцефалия, деформации лицевого скелета, синдром Дауна, пороки сердца);
  4. сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, атеротромбоз);
  5. канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника, острый лимфолейкоз у взрослых);
  6. усиление побочных эффектов при химиотерапии.

Нарушения фолатного цикла не оказывают изолированного влияния на возникновение венозных тромбозов при применении гормональной заместительной терапии и оральных контрацептивов, однако при наличии других тромбофилических полиморфизмов (особенно лейденской мутации и мутации гена протромбина: 20201 G>A) многократно усиливают их действие.

Причины нарушения фолатного цикла:

  1. генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR;
  2. дефицит фолиевой кислоты;
  3. дефицит витаминов В6 и В12._

Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность

к указанным выше патологическим процессам и дает возможность своевременного принятия мер

посредством назначения корректирующей терапии.

Показания к назначению профиля «Генетика метаболизма фолатов»:

  1. повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия);
  2. невынашивание беременности, гибель плода;
  3. рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта;
  4. плановая подготовка к беременности;
  5. наличие ИБС, артериальной гипертонии, атеросклероза или атеротромбоза;
  6. тромбоэмболия;
  7. антифосфолипидный синдром;
  8. семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям;
  9. назначение оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии;
  10. назначение химиотерапии.

Полиморфизм гена метионинсинтазы MTR(A2756G)

        Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионинсинтазы - одного из ключевых ферментов обмена метионина, катализирующего образование метионина из гомоцистеина путем его реметиляции. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм гена MTR связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин). В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска синдрома Дауна у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина.

         Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, мегалобластная анемия, мутация MTRR.

       Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы   MTHFR(A1298C) (тератогенный фактор)

          У лиц, гомозиготных и гетерозиготных по данному варианту полиморфизма отмечается некоторое снижение активности МТГФР. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови, однако сочетание мутантного аллеля E429C с аллелем 677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты. При этом риск дефектов развития невральной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно обе мутации, также снижена. Назначение фолиевой кислоты может значительно улучшить показатели риска последствий мутаций. Частота встречаемости варианта С полиморфизма в популяции: С/С - 3-13%, А/С - 45-55%, преобладающий генотип в популяции: А/А.

        Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности, дефект невральной трубки у плода в анамнезе.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы   MTHFR(С677Т) (наследственная гипергомоцистеинемия)

        Частота встречаемости гомозиготного носительства по данной мутации среди белого населения планеты составляет от 5 до 12 %.  Гетерозиготная мутация С677Т наблюдается у 50% в популяции. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклеротическое поражение сосудов, атеротромбоза и его осложнений), дефектами развития плода (дефект развития нервной трубки), колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

          Показания к назначению: гипергомоцистеинемия, ИБС и инфаркт миокарда, атеросклероз и атеротромбоз, антифосфолипидный синдром, полипоз кишечника, колоректальная аденома и рак, мутации генов BRCA, цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилломавирусной инфекцией.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена  редуктазы метионинсинтазы  MTRR(A66G) (тератогенный фактор)

        Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу редуктазу, участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин). Полиморфизм I22M A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A>G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается. Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR.

         Показания к назначению: повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе, эпизоды тромбоэмболий во время беременности, в послеродовом периоде и во время приёма оральных контрацептивов, необъяснимая гибель плода во 2 или 3 триместрах беременности.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

niigene.chitgma.ru

Фолатный цикл, полиморфизм генов (MTHFR, MTR, MTRR)

Оценка системы гемостаза

Общая характеристика

Фолаты – производные фолиевой кислоты (витамина B9), играющие ведущую роль в широком спектре жизненно важных процессов: стимулируют эритропоэз, участвуют в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, участвуют в обмене холина, гистидина, в метилировании ДНК и РНК, способствуют регенерации мышечной ткани, развитию быстро растущих тканей (кожа, оболочки ЖКТ, костный мозг), выполняют защитную роль при беременности от тератогенных и повреждающих факторов на плод, способствуют созреванию и функционированию плаценты, оказывают эстрогеноподобное действие.Данные функции реализуются в процессе Фолатного цикла – это каскадный процесс синтеза аминокислоты метионина из гомоцистеина, контролируемый 3-мя ферментами: метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR), метионин-синтазой (MTR) и метионин-синтаза-редуктазой (MTRR). В фолатном цикле фолаты являются коферментами.Главные причины нарушения фолатного цикла: 1. Генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR и MTRR. 2 Дефицит витаминов: фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, участвующих в обмене фолатов.Генетические дефекты ферментов приводят к снижению их функциональной активности, нарушению фолатного цикла, накоплению гомоцистеина в клетках и повышению уровня гомоцистеина в плазме крови, который оказывает выраженное тромбофилическое, токсическое, атерогенное действие и обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов:u Осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, поздний гестоз)u Пренатальная смерть и дефекты развития плода (незаращение нервной трубки, анэнцефалии, деформации лицевого скелета)*u Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбозы) u Канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника) и усиление побочных эффектов при химиотерапии**u Эктопия хрусталикаu Остеопороз

Показания для назначения

1. Акушерская патология: привычное невынашивание, антенатальная гибель плода, поздние гестозы, преждевременная отслойка плаценты, неудачные попытки ЭКО, синдром задержки внутриутробного развития плода, рождение ребенка с изолированными пороками нервной трубки, сердца или урогенитального тракта.2. Плановая подготовка к беременности при отягощенной наследственности (с акушерской патологией и сосудистым тромбозом в анамнезе, наличие родственников первой степени родства с наследственной тромбофилией и сердечно-сосудистыми катастрофами, особенно в раннем возрасте и др.)3. В гинекологии: планирование или применение гормональной контрацепции, гормональной заместительной терапии у женщин, имеющих тромбозы в анамнезе и/или родственников первой степени родства с наследственной тромбофилией и тромбоэмболическими осложнениями, при планировании гинекологических операций.4. Наличие сосудистого тромбоза в анамнезе: единичный тромбоз до 50 лет, повторные тромбозы, тромбозы необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены), случаи наследственной тромбоэмболии и тромбоза в любом возрасте.5. Сердечно-сосудистые заболевания: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, атеросклероз и др.6. Ситуации высокого риска: повышенный уровень гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия), массивные хирургические вмешательства - перед трансплантацией, эндопротезированием и др., длительная иммобилизация, семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям и назначение химиотерапии.

Маркер

Маркер генетических мутаций фолатного цикла.

Клиническая значимость

Исследование Полиморфизм генов Фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) проводится для диагностики причины и риска развития тромбофилии, связанной с нарушением обмена фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемией. Анализ полиморфизмов в генах фолатного цикла позволяет определить предрасположенность к опасным для жизни заболеваниям, связанным с нарушением обмена фолиевой кислоты, гипергомоцистеинемией и дает возможность своевременно назначить корректирующую терапию

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени Аналитическая чувствительность: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени Аналитическая чувствительность: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени Аналитическая чувствительность: 300

Референтные значения:

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени Аналитическая чувствительность: 300

Референтные значения:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

Цельная кровь

Условия доставки:

Не хранится

Контейнер:

Система с ЭДТА без разделительного геля

Стандартные условия: утром до 11.00, натощак, через 8-12 часов периода голодания. Особой подготовки не требуется.

Важно: !!!Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

  • Не обнаружена.
  • Не обнаружена.

Интерпретация:

  • Генетическое исследование выявляет в определенном участке ДНК замену нуклеотида, приводящее к замене аминокислотного состава белка и соответственно изменению биохимических свойств фермента.В результате нуклеотидных замен в кодирующем гене фермента снижается его функциональная активность.Выявляют несколько вариантов генотипа (сочетание аллелей гена), влияющих на изменение функции кодируемого им фермента: аллель «нейтральный» – нормальная активность фермента, «гетерозигота по мутантному аллелю» - сниженная активность фермента, «гомозигота по мутантному аллелю» - значительно сниженная активность фермента.Сниженная активность фермента приводит к нарушению метаболического пути превращения гомоцистеина, увеличению его содержание в плазме крови (гипергомоцистеинемии) и вероятности развития патологических состояний.

Образец результата (PDF)

dila.ua

Фолаты Целиакия

Важнейшими представителями этой группой витаминов являются фолиевая кислота (витамин В9) и кобаламин (витамин В12). Эти витамины вовлечены в один из важнейших биохимических процессов, который происходит в нашем организме, - фолатный цикл. Сбалансированная работа фолатного цикла поддерживает стабильность нашего генетического материала, препятствует возникновению опухолей. Если фолатный цикл нарушен, то накапливается токсичный продукт – гомоцистеин. В акушерско-гинекологической практике беременным часто назначают фолиевую кислоту, в качестве профилактики развития патологии плода, однако не у всех пациенток такое назначение дает положительный эффект, и так же сопровождается увеличением гомоцестеина в анализах крови. Клейковина злаков является ценным источником витаминов группы В, поэтому у пациентов с целиакией или синдромом мальабсорбции (болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника и др.) часто возникает дефицит витаминов группы В.

Накопление гомоцистеина сопровождается возникновением ряда проблем со здоровьем. При этом, чем дольше сохраняется его повышенное содержание в организме, тем выше риск осложнений!

  • Гомоцистеин повреждает стенки сосудов, увеличивая риск гипертонической болезни, атеросклероза, инсульта и инфаркта.
  • Гомоцистеин повреждает нервные клетки, нарушая процессы нервной проводимости, приводя к неврологическим заболеваниям.
  • Гомоцистеин токсически действует на плод при беременности, увеличивая риск мертворождения, рождения детей с хромосомными патологиями.
  • Недостаток фолиевой кислоты и витамина В12 снимают «защиту» с молекулы ДНК в клетках, что увеличивает риск онкологии.

Участие фолатов (5-метилтетрагидрофолата) и витамина В12 в процессах метилирования (рис. 1)

Метилирование ключевой процесс функционирование ДНК и его нарушение приводит к различным патологическим состояниям от нарушения развития плода до возникновения опухолевых заболеваний.

Необходимо сдать анализ крови на следующие показатели:

  • содержание фолиевой кислоты
  • содержание гомоцистеина
  • содержание витамина В12

Нарушение хотя бы одного из этих показателей является маркером дефицита витаминов группы В и/или нарушения их обмена!

Для того, чтобы правильно восполнить имеющийся дефицит витаминов группы В необходимо пройти генетическое тестирование. Дело в том, что дефицит витаминов группы В может возникать ввиду двух причин (либо их комбинации):

1. Недостаточное поступление с пищей.

2. Нарушение обмена, вызванное генетическим нарушением.

Если гены, отвечающие за обмен фолиевой кислоты и витамина В12, находятся в норме, то Вам необходимо пересмотреть свой рацион (листовая зелень, говяжья и куриная печень, орехи – ввести в рацион). Также поможет прием витаминов группы В.

Но если выявляется нарушение в определенных генах (MTHFR, MTR, MTRR), то нужен совершенно другой подход! При поломке в этих генах не работает (или работает очень плохо) специальное вещество (фермент), который переводит витамины группы В в необходимую организму форму! В этом случае, попытки восполнить дефицит витаминов при помощи питания (особенно употребления мяса, печени, молочных продуктов) наоборот приводит к ухудшению ситуации. Не работают в данном случае и «обычные» витамины. Почему? Потому что они содержат ту форму витаминов, которая не может быть усвоена организмом, при наличии «поломки» в данных генах. Избыточный прием витаминов в таком случае также может оказывать токсическое действие.

Провести диагностику и узнать есть ли у человека дефект в генах MTHFR, MTR, MTRR можно в Немецком диагностическом центре Св. Павла (г.Одесса), причем сделать это можно даже дистанционно, подробней по ссылке.

Частота возникновение полиморфизма генов в разных странах существенно различается, и для стран Европы составляет примерно 15-20% (рис.2)

Таким образом употребление фолиевой кислоты с пищей или через лекарственную форму препарата фолиевой кислоты, не дает желаемого эффекта в профилактике заболеваний.

  • Дефект нервной трубки
  • Мужское и женское бесплодие
  • Спонтанный аборт
  • Ишемическая болезнь сердца
  • Макроцитная анемия
  • Метотрексатная терапия
  • Эпилепсия
  • Раздражительное заболевание кишечника
  • Когнитивный дефицит у пожилых людей

Образ жизни, приводящий к снижению уровня фолатов:

Употребление копченых продуктов, алкоголя, расстройства пищеварения, редкое потребление овощей, длительные диеты, курение

Если же полиморфизм генов подтвердился, единственно возможным решением является прием препаратов, содержащих уже активированную форму витаминов группы В: метилфолат (метилВ9), метилкобаламин (метилВ12). Такая форма может сразу же использоваться организмом для его нужд. В мире запатентованным препаратом активной формы фолиевой кислоты является формула Quatrefolic, а витамина В12 - MecobalActive.

Quatrefolic представлен препаратом 5-MTHF от компании Xymogen, и имеет в составе 1000 мкг 5-метилфолата для профилактики, лечения легкой степени патологий. При нарушениях средней и тяжелой степени лучше использовать 5-MTHF ES содержащий 5000 мкг Quatrefolic в капсуле.

В случае нарушения фолатного обмена, дефицита фолатов на фоне дефицита витамина В12 необходима комбинация Quatrefolic и MecobalActive – это препарат 5-MTHF+B12, содержащий обе инновационные формулы в оптимальном соотношении.

Аналогично решается проблема увеличение гомоцистеина у беременных, с целью профилактики патологии развития нервной трубки плода.

По причине генетического дефекта матери и нарушение работы фермента беременные должны получать конечную форму фолатов 5-MTHF или 5-MTHF+B12

Генетический дефект фермента 5-метилтетрагидрофоллатредуктазы, приводящий к нарушению превращения фолиевой кислоты в конечную активную форму 5 –метилтетрагидроволат (5-MTHF) (рис.3)

Если имеется синдром мальабсорбции или уже развились осложнения в виде полинейропатии, то организм нужно обеспечить полным спектром активированных витаминов группы В, а не только Quatrefolic и MecobalActive. Препарат B Activ® содержит весь спектр витаминов группы В для поддержания функции коры надпочечников, нервной системы, особенно периферической, и противостояния стрессу. В состав B Activ® входят активированные формы витаминов B2, В5, B6, В9, B12 и бенфотиамин – это жирорастворимая форма тиамина – является более физиологически активной.

Данные препараты позволяют восполнить дефицит витаминов группы В и снизить уровень токсичного гомоцистеина даже у людей, с генетическим нарушением метаболизма витаминов группы В.

Более детально с препаратами можно ознакомиться по ссылке.

Независимая экспертная группа провела оценку полной информации о безопасности и токсичности GRAS («Общепризнанная как безопасная»). Группа пришла к выводу, что Quatrefolic ® является абсолютно безопасным пищевым ингредиентом, в соответствии с требованием FDA (USA).

Quatrefolic ® был тщательно проверен на безопасность. Он производится в строгих процедурах контроля качества, позволяя Gnosis продвигать продукт для применения в различных традиционных пищевых продуктах, напитках и добавках.

Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) приняло положительное научное мнение после тщательной оценки данных по безопасности и биодоступности, процесс, который длится почти два с половиной года, в заключение, что Quatrefolic ® может быть добавлен для пищевых целей в пищевые добавки как источник фолата.

Положительное научное мнение было направлено в Европейскую комиссию для публикации разрешения на получение новой продовольственной помощи и последующего внесения изменений в Директиву о пищевых продуктах 2002/46 / EC.

Август 2010 г

США: GRAS - независимая экспертная группа подтверждает, что глюкозаминная соль Quatrefolic ® , (6S) -5-метилтетрагидрофолиевая кислота «общепризнанна как безопасная» («GRAS») пищевая добавка для использования в качестве источника фолата в обычных и медицинских продуктах.

Декабрь 2010

США: FDA Уведомление FDA принимает уведомление о Quatrefolic ® в качестве источника природной формы фолата для применения в пищевых добавках в качестве нового диетического ингредиент (специальная процедура полного контроля, которая длиться несколько лет. По статистике, только 20% из вновь созданных продуктов проходят эту процедуру до конца)

Октябрь 2013 г

ЕВРОПЕЙСКИЙ СОЮЗ : EFSA утвердило позитивное решение, что Quatrefolic ® можно добавлять для пищевых целей в пищевые добавки в качестве источника фолата.

Март 2014

ЕВРОПЕЙСКИЙ СОЮЗ : Европейская комиссия одобрила использование Quatrefolic ® в ЕС в качестве нового пищевого ингредиента для использования в пищевых добавках.

Март 2015 г

ЕВРОПЕЙСКИЙ СОЮЗ: После благоприятного мнения специального Органа по контролю в список витаминных и минеральных веществ, приведенный в Приложении II к Директиве 2002/46 / EC, был официально изменен, включая Quatrefolic ® - глюкозамина (6S) -5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, которая может быть использована при производстве пищевых добавок, продаваемых внутри Европейского сообщества.

Февраль 2016

КИТАЙ: Quatrefolic ® одобрен китайским Министерством здравоохранения. Quatrefolic ® был одобрен в качестве пищевой добавки Министерством здравоохранения Китайской Народной Республики Китай (МЗ) и было включено в регуляцию GB 2760-2011-Национальный стандарт продовольственной безопасности.

1. http://www.quatrefolic.com/index.php

2. http://con-med.ru/magazines/gynecology/gynecology-02-2013/omega_3_polinenasyshchennye_zhirnye_kisloty_i_aktivnye_folaty_perspektivy_kompleksnogo_primeneniya_d/?¤t_fieldset=SOCSERV

3. http://www.anaturalhealingcenter.com/documents/Thorne/monos/5mthf_mono_11.4.pdf

4. http://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/scientific_output/files/main_documents/135.pdf

5. Determination of 5-methyltetrahydrofolate in cerebrospinal fluid of paediatric patients: Reference values for a paediatric population. Aida Ormazabal and other, Clinica Chimica Acta 371 (2006) 159–162

6. http://www.usahealthsystem.com/workfiles/com_docs/academicdepartments/internalmedicine/clb/research/2011-05-03.pdf

7. http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2017/TX/C6TX00247A#!divAbstract

8. Determination of CSF 5-methyltetrahydrofolate in children and its application for defects of folate transport and metabolism.Akiyama M, Akiyama T, Kanamaru K, Kuribayashi M, Tada H, Shiokawa T, Toda S, Imai K, Kobayashi Y, Tohyama J, Sakakibara T, Yoshinaga H, Kobayashi K Clin Chim Acta. 2016 Sep 1;460:120-5. doi: 10.1016/j.cca.2016.06.032. Epub 2016 Jun 27. PMID: 27363740

9. Neurological improvement following intravenous high-dose folinic acid for cerebral folate transporter deficiency caused by FOLR-1 mutation. Delmelle F, Thöny B, Clapuyt P, Blau N, Nassogne MC. Eur J Paediatr Neurol. 2016 Sep;20(5):709-13. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.05.021. Epub 2016 Jun 13. PMID: 27328863

10. Folic acid induces cell type-specific changes in the transcriptome of breast cancer cell lines: a proof-of-concept study. Price RJ, Lillycrop KA, Burdge GC. J Nutr Sci. 2016 Apr 26;5:e17. doi: 10.1017/jns.2016.8. e Collection 2016. PMID: 27293554

11. Total folate and 5-methyltetrahydrofolate in the cerebrospinal fluid of children: correlation and reference values. Akiyama T, Tada H, Shiokawa T, Kobayashi K, Yoshinaga H.Clin Chem Lab Med. 2015 Nov;53(12):2009-14. doi: 10.1515/cclm-2015-0208. PMID: 25941913

12. Folate depletion and increased glutamation in juvenile idiopathic arthritis patients treated with methotrexate. Funk RS, van Haandel L, Leeder JS, Becker ML. Arthritis Rheumatol. 2014 Dec;66(12):3476-85. doi: 10.1002/art.38865. PMID: 25186097

13. Cerebral folate deficiency: a neurometabolic syndrome? Mangold S, Blau N, Opladen T, Steinfeld R, Wessling B, Zerres K, Häusler M. Mol Genet Metab. 2011 Nov;104(3):369-72. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.06.004. Epub 2011 Jun 14. PMID: 21737328

14. Using logic programming for modeling the one-carbon metabolism network to study the impact of folate deficiency on methylation processes. Gnimpieba EZ, Eveillard D, Guéant JL, Chango A. Mol Biosyst. 2011 Aug;7(8):2508-21. doi: 10.1039/c1mb05102d. Epub 2011 Jun 7. PMID: 21647531

15. Cerebral folate deficiency. Hyland K, Shoffner J, Heales SJ. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(5):563-70. doi: 10.1007/s10545-010-9159-6. Epub 2010 Jul 29. Review. PMID: 20668945

www.xymogen.com.ua

Клинический полиморфизм генетического дефицита энзимов цикла фолиевой кислоты

Дефицит энзимов цикла фолиевой кислоты относится к когорте наиболее распространенных в популяции генетических болезней человека. Считают, что носителями хотя бы одного полиморфизма/мутации в генах фолатного цикла является, по крайней мере, 30% современного населения планеты. Контролируемые исследования, посвященные оценке клинической значимости генетического дефицита фолиевой кислоты, демонстрируют беспрецедентную гетерогенность проявлений - от пороков развития нервной системы во время внутриутробного периода до повышенного риска атеросклероза и связанных с этим цереброваскулярных событий в третьей части жизни. При дефиците фолатного цикла могут поражаться различные органы и системы, однако особенно велик удельный вес неврологических и нейропсихиатрических осложнений. Текущая доказательная база указывает на необходимость рациональной диагностики первичного дефицита фолатного цикла в клинической практике. В Украине широко доступны соответствующие генетические тесты, которые могут выполняться в сжатые сроки и характеризуются низкой стоимостью. Данная глава посвящена всестороннему анализу клинико-генетических ассоциаций при первичном дефиците фолатного цикла, что, по нашем мнению, может помочь реализовать давно назревшую необходимость - внедрить генетическое тестирование в клиническую практику различных медицинских специалистов, включая неврологов и психиатров.

Как известно, цикл фолиевой кислоты реализуется благодаря деятельности трех ключевых ферментов: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) и метионинсинтазы (MTR). Этот цикл функционирует в неразрывной связи с циклом метионина, в результате которого синтезируется продукт, получивший название гомоцистеин (рис. 1). Показано, что этот метаболит оказывает токсическое воздействие на эндотелий сосудов, вызывая состояние эндотелиальной дисфункции, и нейроны ЦНС, индуцируя феномен синаптического дисбаланса и гибель нервных клеток. Нейротоксический эффект гомоцистеина связан с поражением нейронального эндоплазматического ретикулума, гиперактивацией глуматаматных рецепторов с развитием эффекта глутаматэргической эксайтотоксичности и повреждением молекул ДНК [9].

Рис. 1. Схематическое изображение взаимосвязанных биохимических циклов фолиевой кислоты и метионина в свете гомоцистеиновой теории

Известные замены нуклеотидов в генах ключевых энзимов фолатного цикла одними авторами обозначаются как мутации, другими же - как полиморфизмы. В любом случае, при полиморфизмах/мутациях в генах ферментов фолатного цикла создаются условия для аномально повышенной выработки гомоцистеина - феномена, получившего название гипергомоцистеинемии, с которым сегодня связывают прогрессирование цереброваскулярной патологии в третьей части жизни [9] и нарушение развития нервной системы во время внутриутробного периода онтогенеза [41]. На данный момент описаны два основных полиморфизма в гене MTHFR, связанные с заменой цитозина на тимин в кодоне 677 (677 С>Т; rsl801133) и аденина на цитозин в кодоне 1298 (1298 А>С; rs1801131). Недавно заявили о клинической значимости дополнительного полиморфизма MTHFR G1793A (rs2274976). Нарушения в гене MTHFR наиболее клинически значимы и приводят к наибольшему количеству неблагоприятных проявлений. В генах MTRR и MTR известны полиморфизмы, обусловленные заменой аденина на гуанозин (A>G) в кодонах 66 и 2756 соответственно. Недавно заявили про клиническую значимость дополнительной аллели MTRR C524T.

Указанные полиморфизмы/мутации бывают в гетеро- и гомозиготном состоянии. Гетерозиготные полиморфизмы обозначаются как MTHFR 677 С/Т, MTHFR 1298 А/С, MTRR A/G и MTR A/G, а гомозиготные - соответственно MTHFR 677 Т/Т, MTHFR 1298 С/С, MTRR G/G и MTR G/G. У одного человека в среднем может обнаруживаться от 1 до 4 полиморфизмов в генах фолатного цикла в различном состоянии. Метаболические нарушения чаще всего усугубляются по мере накопления генетических поломок. В соответствии с этим, продемонстрированы кумулятивные эффекты полиморфизмов по отношению к клиническому фенотипу. Помимо этого, в современных исследованиях изучают значимость доминантной и рецессивной модели наследования полиморфизмов генов цикла фолиевой кислоты. Например, по отношению к замене MTHFR С677Т доминантной моделью является система ТТ + Т/С против СС, а рецессивной - соответственно СС + Т/С против ТТ.

Согласно классическим представления патологию генов ферментов цикла фолиевой кислоты связывают с такими осложнениями как гипергомоцистеинемия, атеросклероз, сердечно- и нейрососудистые катастрофы [9] и деменция в третьей части жизни [42], пороки развития плода, прежде всего - нервной системы и сердца [44], патология беременности, в том числе - множественные эпизоды спонтанных абортов [82], высокий риск развития некоторых опухолей, в том числе - рака толстой и прямой кишки [56], гепатоцеллюлярной карциномы [59], рака молочной железы [86], шейки матки [3] и яичников [68], а также более тяжелое течение другой генетической патологии, включая синдром Дауна [71], в связи с нарушением метилирования ДНК (табл. 1).

Табл. 1 Классические взгляды на разнообразие и клиническое значение полимофизмов генов фолатного цикла у людей

Ген

Полиморфизм

Аллель

нейтраль

ный

Аллель

риска

Проявления генотипа с аллелями риска

MTHFR

MTHFR: 677 С>Т

С/С

С/Т, Т/Т Частота - 3040%

Снижение функциональной активности фермента, 3-кратное повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте, тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия, отслойка плаценты. Антенатальная гибель плода, задержка и дефекты развития плода. Увеличение риска развития колоректальной аденомы в 3 раза при генотипе Т/Т. Риск развития рака молочной железы. Усиление побочных эффектов химиотерапии

MTHFR: 1298 А>С

А/А

A/G, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение развития плода - незаращение нервной трубки

MTR

MTHFR: 1298 А>С

А/А

A/G, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Повышение риска развития синдрома Дауна. Нарушение развития плода - незаращение нервной трубки

MTRR

MTRR: 66 А>0

А/А

A/А, G/G Частота - 20-30%

Снижение функциональной активности фермента. Рост уровня гомоцистеина в крови. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами гена MTHFR

На сегодняшний день благодаря стремительному накоплению новых доказательств значительно расширились взгляды на клиническую картину генетического дефицита фолатного цикла у людей, что обосновало необходимость подготовки настоящей главы.

Утвердились представления, что гипергомоцистеинемия, обусловленная генетическим дефицитом фолтаного цикла, может приводить к нарушению развития головного мозга плода. Так, Marseglia L.M. с со- авт. в клиническом контролируемом исследовании показали связь генотипов MTHFR A1298C и A1298C/C677T с аномалиями белого вещества полушарий большого мозга у новорожденных, а именно - перивентри- кулярной демиелинизацией и утратой объема белого вещества вокруг желудочков с развитием викарной вентрикуломегалии [41].

Хорошо известная связь генетического дефицита фолатного цикла с гипергомоцистеинемией, эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом сосудов и эссенциальной артериальной гипертензией дополняется новыми доказательствами. Song Y. с соавт. недавно привели результаты мета-анализа, охватывающего данные 22 клинических исследований по типу случай-контроль, согласно которым генотип MTHFR C677T тесно ассоциирован с повышенным риском развития ишемического инсульта у людей в третьей части жизни [70].

Дефицит фолатного цикла влияет на развитие некоторых тяжелых нейродегенеративных заболеваний. Rai V. по результатам последнего мета-анализа материалов 41 контролируемого клинического испытания показал тесную ассоциацию генотипа MTHFR C677T и болезни Альцгеймера в третьей части жизни [60]. Данные другого мета-анализа Peng Q. с соавт., охватывающего результаты 40 клинических исследований по типу случай-контроль, также демонстрируют явную связь генотипа MTHFR C677T и болезни Альцгеймера у людей [55].

Garcia S. с соавт. в контролируемом исследовании с участием 140 пациентов исследуемой группы и 216 здоровых лиц группы контроля выявили тесную ассоциацию rs1801133 MTHFR со спорадической формой болезни Паркинсона [22]. Zhu Y. с соавт. провели мета-анализ результатов 15 контролируемых клинических исследований, продемонстрировав связь полиморфизма MTHFR C677T с болезнью Паркинсона среди европейцев, но не азиатов [88]. Результаты другого мета-анализа, подготовленного Wu Y.L. с соавт. в 2013 году, показали тесную ассоциацию генотипа MTHFR C677T и болезни Паркинсона как среди европейцев, так и азиатов [81]. Todorovic Z. с соавт. продемонстрировали существенное возрастание сывороточной концентрации гомоцистеина у пациентов с болезнью Паркинсона, ассоциированной с генотипом MTHFR C677T, после назначения леводопы из-за негативного кумуля

тивного эффекта препарата и генетического нарушения [73]. Munisamy M. с соавт. в другом контролируемом исследовании показали, что при наличии аллели MTHFR C677T применение антиконвульсантов различных фармакологических групп по поводу эпилептических синдромов приводит к резкому возрастанию уровня гомоцистеина в сыворотке крови, что ускоряет прогрессирование токсической энцефалопатии у пациентов с эпилепсиями [45].

Sazci A. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании с участием 437 пациента исследуемой группы и 439 здоровых лиц группы контроля показали тесную ассоциацию полиморфизмов MTHFR C677T и A1298C со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом в гендер-зависимой манере, поскольку связь подтверждалась только в женской популяции [67]. Тем не менее, результаты клинического испытания Ktihnlein P. С соавт. указывают на ассоциацию генотипа MTHFR C677T и бокового амиотрофического склероза у немцев без гендерных отличий [35]. Представляют интерес данные исследования Bellia C. с соавт., согласно которым полиморфизм MTHFR C677T связан с фенотипом латерального амиотрофического склероза, однако наличие указанного полиморфизма не коррелировало с феноменом повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови и ликворе, что предполагало иной механизм повреждения нервных клеток при этой ассоциации [6]. Впервые о нарушенной активности ферментов, конвертирующих дериваты фолиевой кислоты, в ткани мозга при боковом амиотрофическом склерозе заявили Yoshino Y. и Wakabayashi Y. в 1983 году [85].

Результаты последних клинических испытаний показывают, что генетический дефицит фолатного цикла - важный фактор риска ряда тяжелых психических расстройств у людей. Rozycka A. с соавт. в исследовании по типу случай-контроль показали тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T и депрессии у женщин в постменопаузальный период в польской популяции [65]. В соответствии с этим, Velichko V.L. с соавт. в контролируемом клиническом испытании выявили связь генотипа MTHFR C677T и униполярной депрессии среди украинцев [78]. В то же время, Evinova A. с соавт. показали ассоциацию генотипа MTHFR A1298C, но не C677T, и большой депрессии у словаков [19].

Вместе с тем, Roecklein K.A. с соавт. в контролируемом клиническом испытании показали отрицательную ассоциацию полиморфизма MTRR A66G и мигрени с аурой в американской популяции [64], что может объяснить снижение частоты и тяжести приступов головной боли в третьей части жизни, когда проявляется связь этого генетического нарушения с атеросклерозом и цереброваскулярными катастрофами.

Hei G. с соавт. провели контролируемое клиническое исследование с участием 130 пациентов исследуемой группы и 80 здоровых лиц группы контроля, продемонстрировав связь генотипа MTHFR C677T и ассоциированных с этим низкой сывороточной концентрации фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии с шизофренией [26]. В другом контролируемом испытании El-Hadidy M.A. с соавт. установили ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией и биполярным расстройством психики, причем наличие указанного полиморфизма было связано с более ранним клиническим дебютом биполярного расстройства [18]. Данные мета-анализа, подготовленного Hu C.Y. с соавт., подтверждают ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией и биполярным расстройством в азиатской и африканской популяциях [27]. Мета-анализ контролируемых клинических испытаний, подготовленный Nishi A. с соавт., указывает на тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T с шизофренией среди японцев [48]. В соответствии с этим, результаты контролируемого клинического исследования Zhang Y. с соавт. показывают связь генотипа MTHFR C677T с повышенным риском развития шизофрении, нарушения функции эпизодической памяти и снижения плотности серого вещества головного мозга у китайцев [87]. В дополнение, Regland B. с соавт. выявили связь полиморфизма MTHFR C677T с шизофреноподобным психозом среди шведов [63], а Lochman J. с соавт. - с классической шизофренией в чешской популяции [38]. Kevere L. в соавт. идентифицировали ассоциацию генотипа MTHFR C677T с шизофренией, психотическими эпизодами и расстройствами настроения среди латышей [33]. Peerbooms O. с соавт. в контролируемом клиническом испытании установили, что наличие MTHFR C677T критически видоизменяет психотическую реакцию на экзогенные стрессовые факторы у носителей замены Val158Met COMT [53]. Мета-анализ результатов контролируемых клинических исследований, проведенный в 2011 году, подтверждает ассоциацию генотипа MTHFR C677T, но не A1298C, с шизофренией, биполярным расстройством и униполярной депрессией как среди азиатов, так и европейцев [54].

Результаты мета-анализа контролирумых клинических исследований Pu Б.с соавт., охватывающий данные 8 испытаний по типу случайконтроль с участием 1672 пациентов, показывают тесную связь генотипа MTHFR C677T с расстройствами спектра аутизма у детей [57]. Результаты контролируемого клинического исследования Mohammad N.S. с соавт. с участием 138 психически больных детей исследуемой группы демонстрируют, что аллель MTHFR C677T тесно ассоциирована с аутистическим спектром, а аллель MTHFR A1298C играет роль дополнительного отягощающего фактора. В то же время, авторы выявили, что полиморфизмы MTRR A66G и SHMT C1420T, напротив, имеют некоторое протективное значение [43]. Pa§ca S.P. с соавт. в контролируемом испытании показали, что аллель MTHFR C677T достоверно чаще отмечается у детей с аутизмом по сравнению с пациентами с нарушениями аутистического спектра, синдромом Аспергера, неклассифицированным и комплексным расстройствами психического развития. Также продемонстрированы типичные биохимические нарушения у психически больных детей с полиморфизмом MTHFR C677T [52]. Данные контролируемого клинического исследования Guo T. с соавт., в котором участвовало 186 детей исследуемой группы и 186 здоровых лиц группы контроля, указывают на тесную ассоциацию расстройств спектра аутизма и полиморфизма MTHFR C677T, особенно - варианта ТТ, в китайской популяции [25].

Известна связь генетического дефицита фолатного цикла с многими экстрацеребральными осложнениями. По результатам последнего дополненного мета-анализа генотип MTHFR C677T связан со сниженной плотностью костной ткани на уровне поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости у европейцев в целом и особенно - у женщин в постменопаузальный период, а также - общим снижением плотности костной ткани среди лиц женского пола [37].

Продемонстрирована связь генетического дефицита фолатного цикла с некоторыми аутоиммунными болезнями человека, преимущественно - патологией, развивающейся по клеточному механизму согласно классификации Джелла и Кумбса. Cevik B. с соавт. в контролируемом клиническом испытании с участием 130 пациентов исследуемой группы и 150 здоровых лиц группы контроля установили тесную связь генотипа MTHFR C677T и рассеянного склероза среди турков [12]. Однако Fekih Mrissa N. выявили ассоциацию полиморфизма MTHFR A1298C, но не C677T, и рассеянного склероза в тунисской популяции [20]. В контролируемом исследовании с участием 180 пациентов исследуемой группы и 231 здорового лица группы контроля Naghibalhossaini F. с соавт. показали тесную ассоциацию полиморфизмов MTHFR C677T и A1298C с рассеянным склерозом, причем отмечен кумулятивный эффект накопления различных полиморфизмов по отношению к риску развития аутоиммунного осложнения [46].

Boughrara W. с соавт. в исследовании по типу случай контроль с участием 110 пациентов исследуемой группы и 110 здоровых лиц группы контроля показали тесную ассоциацию MTHFR A1298C с ревматоидным артритом у людей [10]. Yigit S. с соавт. описали связь полиморфизма MTHFR C677T с анкилозирующим спондилоартритом [84], а Kalkan G. с соавт. - с alopecia areata [32]. В контролируемом клиническом испытании у участием 106 пациентов исследуемой группы и 141 здорового лица группы контроля продемонстрировали ассоциацию генотипа MTR A2756G с системной красной волчанкой в польской популяции. Вместе с тем, Carlus S.J. с соавт. в контролируемом исследовании выявили связь MTHFR C677T с ревмокардитом, сопровождающимся поражением сердечных клапанов [11].

Имеется доказательная база связи генетического дефицита фолатного цикла с аллергической патологией человека. Wang T. с соавт. провели мета-анализ 26 контролируемых клинических исследований (16 когортных, 7 по типу случай-контроль и 3 перекрестно-секционных), согласно результатам которого продемонстрирована ассоциация генотипа MTHFR C677T и бронхиальной астмы [79]. Husemoen L.L. в контролируемом клиническом исследовании показали тесную связь генотипа MTHFR C677T с атопией у людей, причем уровень гомоцистеина не влиял напрямую на риск развития аллергических проявлений [28].

Генетический дефицит фолатного цикла негативно влияет на фертильность человека. Chen H. с соавт. привели результаты систематического обзора и мета-анализа 16 клинических исследований по типу случай-контроль с участием 1420 пациенток и 1408 лиц группы контроля, согласно которым мутации MTHFR C677T связаны с высоким риском спонтанных повторных прерываний беременности при доминантной (TT + CT vs. CC; OR = 2,10, 95 % CI 1,76-2,50), рецессивной (TT vs. CC + CT; OR = 2,36, 95 % CI 1,92-2,90), гетерозиготной (CT vs. CC; OR = 1,77, 95 % CI 1,32-2,37), гомозиготной (TT vs. CC; OR = 3,55, 95 % CI 2,76-4,56) и аддитивной (T vs. C; OR = 1,83, 95 % CI 1,64-2,05) моделях [13]. Qi Q. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании выявили ассоциацию генотипа MTHFR C677T, но не A1298C, с синдромом поликистозных ячников у женщин, причем вариант TT оказался дополнительно связан с инсулинорезистентностью при синдроме поликистозных яичников [58]. Последний мета-анализ результатов 26 контролируемых клинических испытаний показывает тесную связь генотипа MTHFR C677T с бесплодием у мужчин [24].

Укрепились представления о связи генетического дефицита фолатного цикла и канцерогенеза. Последние систематический обзор и метаанализ контролируемых клинических исследований, проведенные Yi K. с соавт. и охватывающие результаты 13 испытаний с изучением 677 случаев и 1191 контроля, показал ассоциацию MTHFR A1298C с цервикальным раком [83]. Результаты дополненного кумулятивного метаанализа Wang Y. с соавт. продемонстрировали, что генотипы MTHFR A1298C AC+CC связаны с развитием рака молочной железы в китайской популяции [80]. В соответствии с этим, Li C. с соавт. в данных мета-анализа контролируемых клинических испытаний показали ассоциацию MTHFR A1298C и хронического миелоцитарного лейкоза у людей [36]. В то же время, Chen L. с соавт. по данным мета-анализа клинических испытаний по типу случай контроль, охватывающего 5757 случаев и 8501 контроль, установили, что генотип MTHFR C677T связан с раком желудка среди азиатов [14].

Дефицит фолатного цикла отягощает течение и повышает риск развития другой генетической патологии человека из-за нарушения процесса метилирования ДНК. Классическими считаются данные о связи дефицита энзимов цикла фолиевой кислоты и болезни Дауна. Результаты последнего мета-анализа 34 контролируемых клинических исследований подтверждают тесную ассоциацию полиморфизма MTHFR C677T и риска развития болезни Дауна у людей [61]. Ismail M.F. с соавт. провели небольшое контролируемое испытание с участием 33 пациентов исследуемой группы и 15 здоровых лиц группы контроля, по результатам которого показали повышенный риск синдрома Тернера у детей, матери которых имеют генотип MTHFR A1298C [29] (табл. 2).

Табл. 2 Ассоциации полиморфизмов различных генов цикла фолиевой кислоты и клинических проявлений

Полиморфизм

Клинический фенотип

MTHFR C677T

Атеросклероз сосудов, эссенциальная артериальная гипертензия, острые кардио- и цереброваскулярные события, нейродегенеративные и психические заболевания, включая аутистический спектр у детей и шизофрению у взрослых, а также - многие аутоиммунные болезни, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит, а также - остеопороз у женщин, бесплодие у мужчин и женщин, пороки развития нервной системы плода, повышенный риск болезни Дауна, бронхиальная астма и атопия, онкологические осложнения, особенно - рак толстой и прямой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка, желчного пузыря и простаты, гепатоцеллюлярная карцинома, острый лимфобластный лейкоз, менингеомы и глиомы мозга, а также - токсический эффект леводопы при болезни Паркинсона и антиконвульсантов при эпилептических синдромах

MTHFR A1298C

Отягощение полиморфизма MTHFR C677T, атеросклероз сосудов, эссенциальная артериальная гипертензия, острые цереброваскулярные события, некоторые аутоиммунные и онкологические осложнения (в том числе - рак шейки матки и молочной железы, хронический миелолейкоз), повышенный риск синдрома Тернера, токсический эффект метотрексата при остром лимфобластном лейкозе

Полиморфизм

Клинический фенотип

MTHFR G1793A

Болезнь Паркинсона, рак желчного пузыря и почки, неспецифический язвенный колит

MTRR A66G

Онкологические осложнения, особенно - колоректальный рак, менингеома, рак молочной железы, а также - атеросклероз сосудов, тромбоз глубоких вен, врожденные пороки развития сердца и нервной системы, повышенный риск болезни Дауна, однако - ослабление риска аутизма у детей и тяжести мигрени с аурой, риска коронарной болезни сердца в третьей части жизни

MTRR C524T

Врожденные пороки сердца

MTR A2756G

Онкологические осложнения, особенно - ретинобластома, рак молочной железы, головы и шеи, желчного пузыря, множественная миелома, а также - атеросклероз сосудов, бесплодие у мужчин, болезнь Паркинсона, системная красная волчанка, отягощение течения болезни Дауна, однако - протективный эффект по отношению к острому лимфобластному лейкозу у детей и колоректальному раку у взрослых

Как же объяснить столь широкий клинический фенотип генетического нарушения фолатного цикла, включающий на первый взгляд разрозненную патологию, в том числе - атеросклероз сосудов и цереброваскулярные катастрофы, нейродегенеративные процессы, психические заболевания, рассеянный склероз и другие аутоиммунные синдромы, аллергию, бесплодие и онкологические осложнения? Только метаболическим дефектом и связанной с этим гипергомоцистеинемией нельзя исчерпывающе обосновать гетерогенные проявления болезни. Нарушения иммунитета, ассоциированные с генетическим дефицитом фолатного цикла, могут быть недостающим звеном для исчерпывающего объяснения широкого клинического фенотипа заболевания, поскольку в таком случае развивается преимущественно иммунозависимая патология. Хорошо известно, что атеросклероз и цереброваскулярные события тесно связаны с иммуновоспалительными процессами в организме человека [74]. Церебральное локальное иммунное воспаление описано и хорошо охарактеризовано при нейродегенеративных болезнях и ключевых психических расстройствах человека [15]. Аутоиммунные, аллергические и онкологические осложнения позиционируются как проявления первичных иммунодефицитов. Установлено ряд иммунозависимых форм бесплодия у людей, включая множественные эпизоды спонтанных абортов [77].

Известен первичный иммунодефицит, который обусловлен не мен- делевскими мутациями, а, подобно дефициту фолатного цикла, накоплением генетических полиморфизмов. Речь идет о дефиците маннозосвязывающего белка, фенотип которого очень напоминает таковой у нарушения фолатного цикла и включает помимо инфекционного синдрома быстрое прогрессирование атеросклероза и высокий риск сосудистых катастроф [39], множественные эпизоды спонтанных абортов [16], болезнь Альцгеймера [69] и биполярное расстройство личности [21], ряд аутоиммунных проявлений, в том числе - ревматоидный артрит [66], системную красную волчанку [23], ревмокардит [30] и спондилоартрит [2], такие аллергические проявления как бронхиальная астма и атопия [8], а также - подобные онкологические осложнения [] (табл. 3). Разительное сходство фенотипов первичного иммунодефицита и генетического метаболического расстройства может указывать на то, что при дефиците фолатного цикла формируется клинически значимая иммуносупрессия.

Табл. 3. Сравнительная характеристика фенотипов генетического дефицита фолатного цикла и первичного дефицита маннозосвязывающего белка

Признак

Дефицит фолатного цикла

Дефицит маннозосвязывающего белка

1

Инфекционный

синдром

Сниженная резистентность к стрептококку [31], герпесвирусам, вирусу кори и краснухи [47] у детей с аутизмом, ассоциированным с дефицитом фолатного цикла

Склонность к стрептококковой, нейссериальной, герпесвирусной инфекции [34]

2

Аутоиммунный

синдром

Ревматоидный артрит [10], системная красная волчанка, ревмокардит [11], спондилоартрит [84]

Ревматоидный артрит [66], системная красная волчанка [23], ревмокардит [30], спондилоартрит [2]

3

Аллергический

синдром

Бронхиальная астма [79], атопия [28]

Бронхиальная астма, атопия [8]

4

Психиатрическая

патология

Биполярное расстройство, депрессия [54], аутизм [57]

Биполярное расстройство, панические атаки [21]

3

Нейродегенеративная патология

Болезни Альцгеймера [60]

Болезнь Альцгеймера [69]

4

Онкологический

синдром

Острый лимфолейкоз, рак яичников [68], гепатоцеллю- лярная карцинома [59] и другие

Острый лимфолейкоз, рак яичников, гепатоцеллюляр- ная карцинома [72] и другие

Признак

Дефицит фолатного цикла

Дефицит маннозосвязывающего белка

5

Иммуновоспалительные поражения

Неспецифический язвенный колит [84]

Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона [34]

6

Отягощение другой генетической патологии

Повышение риска развития и отягощение болезни Дауна [61]

Отягощение болезни Дауна [49]

7

Сосудистые поражения

Атеросклероз и связанные с этим осложнения [9]

Атеросклероз и связанные с этим осложнения [39]

8

Бесплодие

Множественные эпизоды спонтанных абортов [82]

Множественные эпизоды спонтанных абортов [16]

9

Гемокоагуляционные нарушения

Склонность к тромбозам [9]

Склонность к тромбозам

[51]

Наличие иммунодефицита при болезнях обмена веществ не является редкостью, и хорошими примерами в этом отношении могут быть дефициты аденозиндезаминазы [4], пуриннуклеозидфосфорилазы [40], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [5] и гликогеноз І типа [62]. Действительно, имеется ряд описаний разнообразных нарушений иммунного статуса при дефиците фолиевой кислоты, которые могут быть в определенной степени экстраполированы на первичный дефицит фолатного цикла, при котором типична низкая концентрация или дисбаланс фолиевой кислоты в сыворотке крови. Так, van der Weyden M.B. с соавт. установили угнетение метаболизма лимфобластов при фолатном дефиците, включающее нарушение деоксинуклеотидного метаболизма и ти- мидилатного цикла [76]. Courtemanche C. с соавт. продемонстрировали, что фолатный дефицит приводит к угнетению пролиферации первичных СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов [17]. Abe I. с соавт. показали, что дефицит фолиевой кислоты приводит к уменьшению количества естественных киллеров, Т-лимфоцитов и В-клеток, но не базофилов и гранулоцитов [1]. Troen A.M. с соавт. установили, что не- метаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови приводит к угнетению цитотоксичности естественных киллеров у женщин в постменопаузальный период [75]. А Bhatnagar N. с соавт. описали панцитопению при тяжелом фолатном дефиците [7].

Кроме того, показано, что полиморфизмы/мутации генов фолатного цикла могут отягощать первичные иммунодефициты. Так, Nucera C. с соавт. продемонстрировали, что именно гетерозиготные мутации MTHFR C677T и A1298C были ответственны за развитие первичного антифосфолипидного синдрома при синдроме Ди Джорджи [50]. Поэтому представляется перспективным проведение специально спланированных исследований по оценке иммунного статуса при генетическом дефиците фолатного цикла.

Таким образом, первичный дефицит фолатного цикла - довольно распространенная в популяции генетическая болезнь, которая оказывает выраженное и разнонаправленное негативное влияние на здоровье современного человека. Отмечается широкий клинический фенотип заболевания, охватывающий бесплодие у мужчин и женщин, пороки развития нервной системы плода, аутизм и расстройства аутистического спектра у детей, нейродегенеративные и психические поражения, аутоиммунную и аллергическую патологию во время различных этапов онтогенеза, остеопороз у женщин в постменопаузальный период, атеросклероз сосудов, эссенциальную артериальную гипертензию и связанные с этим острые кардио- и цереброваскулярные события в третьей части жизни, а также - разнообразные потенциально летальные онкологические осложнения. На характер клинической манифестации фолатного дефицита влияют природа генетического полиморфизма, кумулятивный эффект аллелей риска, возраст, пол, этническая принадлежность пациента, воздействие вмешивающихся факторов внутренней и внешней среды, взаимодействие с другими генетическими поломками и даже - медикаментозная терапия. Один и тот же полиморфизм может предрасполагать к одной патологии и защищать от развития другой. Некоторые ассоциированные болезни чаще встречаются среди азиатов, тогда как другие - среди европейцев. Украинская популяция - особенная в этом отношении, поскольку ощутила на себе влияние как европейского, так и азиатского генофондов. Поэтому представляет интерес выполнение соответствующих популяционных исследований в Украине. Широкий клинический фенотип болезни трудно объяснить исключительно метаболическим дефектом, причем результаты некоторых испытаний не подтверждают корреляцию установленной клиникогенетической ассоциации с уровнем гомоцистеина в биологических средах [6, 28, 46]. Нарушения иммунитета могут быть недостающим звеном патогенетической связи между наличием генетической поломки и развитием ряда важных клинических проявлений при первичном дефиците фолатного цикла, что обосновывает необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении.


Смотрите также